14. Medicinsk observation uden parathyreoidectomi

Faktaboks 14. Medicinsk observation af patienter som ikke henvises til parathyreoidektomi

Baggrundsartikel: Medicinsk behandling af primær hyperparathyreoidisme

Langtids observation uden PTX har vist, at plasma kalcium og PTH samt nyrefunktionen oftest holder sig på et stabilt niveau gennem adskillige år (19;20;34;180;181). I en kohorte af patienter med hovedsagelig asymptomatisk PHPT blev der således først fundet tegn på en stigende kalciumkoncentration 13 år efter at sygdommen var diagnosticeret. Ligeledes var BMD relativt uændret under de først 8 års opfølgning (19). Tilsvarende er der heller ikke fundet tegn til betydelig (eller hurtig) sygdomsprogression i RCT, hvor patienter med asymptomatisk PHPT er randomiseret til medicinsk observation eller PTX (182-184). I en nylig meta-analyse blev det dog fundet, at BMD gennemsnitligt mindskes signifikant med 0,5-1 %/år, hos patienter som observeres uden antiresorptiv behandling (185). Angiveligt fører medicinsk observation således til en fortløbende demineralisering af knoglevævet, om end denne progredierer relativt langsomt. Der foreligger ikke data som på tilstrækkelig vis kan dokumentere, hvorvidt observation også fortløbende øger risikoen for andre organmanifestationer. Skulle dette være tilfældet er der efter alt sandsynlighed tale om en ganske langsom progression (73). På baggrund heraf vurderes det, at:

  • Medicinsk observation kan være et alternativ til kirurgisk PTX:
    • Hos patienter med en mild grad af PHPT uden symptomer eller afledte organmanifestationer som anført i tabel 2 og 3.
    • Hos patienter som ikke ønsker operation.
    • Hos tidligere opererede patienter, hvor reoperation anses for uhensigtsmæssig.
    • Hos patienter hvor operation i general anæstesi anses for risikofyldt og hvor PTX ikke kan gennemføres i lokal anæstesi.

Faktaboks 14. Medicinsk observation af patienter som ikke henvises til parathyroidektomi

F14

14.1 Antiresorptiv behandling ved medicinsk observation

Hos patienter med PHPT, som observeres uden PTX, er der publiceret 4 RCT som har undersøgt effekten af bisfosfonatbehandling (n=3 studier) eller postmenopausal hormonsubstitution (HRT, n=1 studium) på BMD. I en meta-analyse af nævnte studier blev det fundet, at 1-2 års antiresorptiv behandling, i forhold til placebo, øger BMD signifikant i columna lumbalis (≈5 %) og collum femoris (≈3 %) (185). BMD ændringerne under antiresorptiv behandling er således på niveau med ændringerne i BMD efter PTX (185). En meta-analyse af data fra observationelle studier har vist tilsvarende resultater (185).

  • Ved PHPT øges BMD signifikant under antiresorptiv behandling med bisfosfonat eller HRT.

(Evidensniveau I)

Ingen af de publicerede studier har haft en tilstrækkelig statistisk styrke til at vurdere effekten af antiresorptiv behandling ved PHPT på risiko for fraktur. Rekommandationerne er derfor hovedsagelig baseret på erfaringer vedr. osteoporose (35;186;187).

Da BMD i underarmen oftest er uforholdsmæssigt lavt ved PHPT (171) og eftersom alendronat er vist at mindske risikoen for underarmsfrakturer (188), anbefales det, at medinddrage BMD i distale underarm/forekomst af nyere underarmsfraktur som diagnostisk kriterium ved vurdering af indikation for antiresorptiv behandling.

Indikation: Ved et eller flere af nedenstående fund anbefales antiresorptiv behandling

  • BMD T-score < -2,5 i columna lumbalis, hofte eller underarm.
  • Prævalente lavenergifrakturer i columna eller proximale femur.
  • Nyere (<3 år) lavenergifraktur i underarm.

(Evidensniveau IV)

Valg af antiresorptiv behandling:

  • Alendronat anbefales som førstevalgspræparat (189;190). Behandlingen kan føre til et lille fald i plasma kalcium og en stigning i plasma PTH (191).
  • HRT reducerer knogleomsætningen og øger BMD, men kan ikke anbefales som antiresorptiv behandling pga. en formodet uacceptabel bivirkningsprofil.
  • Der er ikke dokumenteret effekt på BMD af behandling med raloxifen eller calcitonin. Strontium og denosumab er ikke undersøgt ved PHPT.

14.2 Behandling med calcimimetika

Cinacalcet (Mimpara®) er et calcimimetika, der interagerer med kalcium sensing receptoren (CaSR) og derned øger følsomheden for ekstracellulær Ca2+. Dette medfører et fald i plasma PTH og kalcium. Den mindskede kalciumkoncentration kan tilskrives dels et fald i plasma PTH og dels en direkte effekt på nyretubuli hvor reabsorptionen af kalcium mindskes (192-194).

Effekten af cinacalcet ved moderat PHPT er undersøgt i to RCT, med op til 5 år opfølgning (193;195;196). Studierne har vist at:

  • Plasma kalcium normaliseres hos 70-80 % af patienterne
  • PTH koncentrationen mindskes med 10-20 %.
  • Effekten vedvarer under langtidsbehandling (196)
  • Plasma kalcium stiger atter til udgangsniveauet hvis behandlingen seponeres (193).
  • Der er ikke fundet effekt af behandlingen på BMD efter et (195) eller 5 års (196) behandling.
    • Effekten af behandlingen på hyperkalkæmiske symptomer eller på hårde endepunkter som frakturer, nyresten eller kardiovaskulære komplikationer er ikke belyst i RCT.

I et nyligt publiceret observationelt studium som omfattende 70 PHPT patienter som blev sat i behandling med cinacalcet (192), blev det fundet at:

  • Behandlingen måtte seponeres hos 26 % inden for de første 4 mdr. pga. bivirkninger (kvalme og opkastninger).
  • 6 % fik symptomlindring mens 22 % fik symptomforværring.

Ved inoperabel c. parathyreoidea er cinacalcet vist at mindske kalciumkoncentrationen og behandlingen kan muligvis have effekt ved hyperkalkæmisk krise, men der foreligger ingen større studier hvor dette er undersøgt (197).

På baggrund af ovenstående er cinacalcet ikke et ligeværdigt alternativ til PTX og kan ikke anbefales som standardbehandling. I udvalgte tilfælde kan cinacalcet behandling evt. forsøges hos symptomatiske patienter på følgende indikation:

  • Sygdommen ikke kan kontrolleres ved kirurgisk behandling
  • Kirurgi er kontraindiceret
  • Cancer parathyreoideae med hyperkalcæmiske symptomer som ikke kan kontrolleres ved kirurgi (198).

Dosis:

  • Initialt 30 mg 2 gange dgl. i forbindelse med et måltid.
  • Dosis justeres, afhængig af plasma kalcium og under hensyntagen til evt. bivirkninger, med 2-4 ugers mellemrum til maksimalt 90 mg 4 gange dgl.

Bivirkninger: der henvises til www.promedicin.dk for en detaljeret beskrivelse. Mest hyppigt forekommer gastrointestinal gener.

Supplerende behandling: Da cinacalcet ikke beskytter mod knogletab, bør indikation for samtidig antiresorptiv behandling vurderes iht. afsnit 14.1.

14.3 Opfølgning hos patienter som observeres medicinsk

Hos patienter som observeres medicinsk anbefales opfølgning (187;199) med:

  • Biokemisk kontrol: Én gang om året anbefales kontrol af plasma kalcium, kreatinin, PTH, 25OHD.
    • Ved cinacalcet behandling anbefales initialt kontrol hver 2-4 uge mhp. dosistitrering og monitorering af evt. bivirkninger. Dernæst hver 3-6. måned.
  • DXA-scanning: Initialt 1 år efter at diagnosen er stillet – dernæst hvert 2. år. BMD bestemmes i columna lumbalis, hofteregionen og distale underarm

14.4 Ændret behandlingsstrategi

  • Afhængig af biokemien foretages evt. justering af anbefalinger for tilskud med kalcium og D-vitamin iht. faktaboks 11.

Følgende forhold kan tale for at en patient visiteres til PTX frem for fortsat medicinsk observation:

  • En stigning i plasma kalciumkoncentrationen
  • Mindsket BMD: Hvis kontrol DXA-scanning viser et fald i BMD som overstiger least significant changes (LSC) som typisk er på ca. 3% i columna og 5% i hofteregionen.

Referencer

(19)   Rubin MR, Bilezikian JP, McMahon DJ, Jacobs T, Shane E, Siris E et al. The Natural History of Primary Hyperparathyroidism with or without Parathyroid Surgery after 15 Years. Journal of Clinical Endocrinology Metabolism. 2008;93:3462-70.

(20)   Bollerslev J, Marcocci C, Sosa M, Nordenstrøm J, Bouillon R, Mosekilde L. Evidence for recommendation of surgery, medical treatment and vitamin D repletion in mild primary hyperparathyroidism. Eur J Endocrinol. 2011.

(34)   Silverberg SJ, Shane E, Jacobs TP, Siris E, Bilezikian JP. A 10-Year Prospective Study of Primary Hyperparathyroidism with or without Parathyroid Surgery. N Engl J Med. 1999;341:1249-55.

(35)   Rejnmark L, Abrahamsen B, Ejersted C, Hyldstrup L, Jensen JEB, Madsen OR et al. Vejledning til udredning og behandling af osteoporose. 1 ed. Dansk Knoglemedicinsk Selskab (www.dkms.dk); 2009.

(73)   Silverberg SJ, Lewiecki EM, Mosekilde L, Peacock M, Rubin MR. Presentation of Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism: Proceedings of the Third International Workshop. Journal of Clinical Endocrinology Metabolism. 2009;94:351-65.

(171)   Mosekilde L. Primary hyperparathyroidism and the skeleton. Clin Endocrinol (Oxf). 2008;69:1-19.

(180)   Palmer M, Jakobsson S, Akerstrom G, Ljunghall S. Prevalence of hypercalcaemia in a health survey: a 14-year follow-up study of serum calcium values. Eur J Clin Invest. 1988;18:39-46.

(181)   Palmér M, Bergström R, Åkerstrøm G, Adami HO, Jakobsson S, Ljunghall S. Survival and renal function in untreated hypercalcaemia: Population-based Cohort Study with 14 Years of Follow-up. The Lancet. 1987;329:59-62.

(182)   Bollerslev J, Jansson S, Mollerup CL, Nordenstrom J, Lundgren E, Torring O et al. Medical observation, compared with parathyroidectomy, for asymptomatic primary hyperparathyroidism: a prospective, randomized trial. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:1687-92.

(183)   Ambrogini E, Cetani F, Cianferotti L, Vignali E, Banti C, Viccica G et al. Surgery or Surveillance for Mild Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism: A Prospective, Randomized Clinical Trial. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2007;92:3114-21.

(184)   Rao DS, Phillips ER, Divine GW, Talpos GB. Randomized Controlled Clinical Trial of Surgery Versus No Surgery in Patients with Mild Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism. Journal of Clinical Endocrinology Metabolism. 2004;89:5415-22.

(185)   Sankaran S, Gamble G, Bolland M, Reid IR, Grey A. Skeletal Effects of Interventions in Mild Primary Hyperparathyroidism: A Meta-Analysis. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2010;95:1653-62.

(186)   Khan A, Grey A, Shoback D. Medical Management of Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism: Proceedings of the Third International Workshop. Journal of Clinical Endocrinology Metabolism. 2009;94:373-81.

(187)   Pyram R, Mahajan G, Gliwa A. Primary hyperparathyroidism: Skeletal and non-skeletal effects, diagnosis and management. Maturitas. 2011;70:246-55.

(188)   Black DM, Cummings SR, Karpf DB, Cauley JA, Thompson DE, Nevitt MC et al. Randomised trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures. Fracture Intervention Trial Research Group. Lancet. 1996;348:1535-41.

(189)   Khan AA, Bilezikian JP, Kung A, Syed ZA, Dubois SJ, Standish TI. Alendronate in Men with Primary Hyperparathyroidism. Endocr Pract. 2009;1-19.

(190)   Khan AA, Bilezikian JP, Kung AW, Ahmed MM, Dubois SJ, Ho AY et al. Alendronate in primary hyperparathyroidism: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:3319-25.

(191)   Vestergaard P. Current pharmacological options for the management of primary hyperparathyroidism. Drugs. 2006;66:2189-211.

(192)   Norman J, Lopez J, Politz D. Cinacalcet (Sensipar) Provides no Measurable Clinical Benefits for Patients with Primary Hyperparathyroidism and may Accelerate Bone Loss with Prolonged Use. Annals of Surgical Oncology. 2011;1-6.

(193)   Shoback DM, Bilezikian JP, Turner SA, McCary LC, Guo MD, Peacock M. The Calcimimetic Cinacalcet Normalizes Serum Calcium in Subjects with Primary Hyperparathyroidism. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2003;88:5644-49.

(194)   Vestergaard P, Nielsen LR, Mosekilde L. Cinacalcet – et nyt medicinsk behandlingsprincip til sekundær hyperparatyroidisme ved uræmi, parathyroideacancer og primær hyperparatyroidisme. Ugeskr Laeger. 2006;168:29-32.

(195)   Peacock M, Bilezikian JP, Klassen PS, Guo MD, Turner SA, Shoback D. Cinacalcet Hydrochloride Maintains Long-Term Normocalcemia in Patients with Primary Hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:135-41.

(196)   Peacock M, Bolognese MA, Borofsky M, Scumpia S, Sterling LR, Cheng S et al. Cinacalcet Treatment of Primary Hyperparathyroidism: Biochemical and Bone Densitometric Outcomes in a Five-Year Study. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2009;94:4860-4867.

(197)   Carroll R, Matfin G. Review: Endocrine and metabolic emergencies: hypercalcaemia. Therapeutic Advances in Endocrinology and Metabolism. 2010;1:225-34.

(198)   Silverberg SJ, Rubin MR, Faiman C, Peacock M, Shoback DM, Smallridge RC et al. Cinacalcet Hydrochloride Reduces the Serum Calcium Concentration in Inoperable Parathyroid Carcinoma. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2007;92:3803-8.

(199)   Iglesias P, Diez JJ. Current treatments in the management of patients with primary hyperparathyroidism. Postgrad Med J. 2009;85:15-23.