6. Udredning

Faktaboks 4. Præoperativ lokalisation af patologiske parathyreoideaglandler
Faktaboks 5. Differentialdiagnoser ved primær hyperparathyreoidisme
Faktaboks 6. Indikation for genetisk testning for inaktiverende mutationer i CaSR-genet (FHH)

Tabel 4. Anamnese og objektiv undersøgelse ved primær hyperparathyreoidisme
Tabel 5. Biokemisk udredning af patienter med primær hyperparathyreoidisme
Tabel 6. Paraklinisk udredning af patienter med primær hyperparathyreoidisme

6.1 Anamnese og objektiv undersøgelse

I anamnesen afdækkes familiære dispositioner til hyperkalkæmi samt tidligere diagnosticeret sygdom, med særligt fokus på anden endokrinologisk sygdom (MEN 1 og 2a), sygdomme der kan medføre tertiær hyperparathyreoidisme (nyreinsufficiens, fosfatbehandling) samt sygdom, der kan være opstået som en komplikation til PHPT (Tabel 4). Aktuelle symptomer beskrives med særligt fokus på gener som kan være relateret til hyperkalkæmi (Tabel 2).

Tabel 4. Anamnese og objektiv undersøgelse ved primær hyperparathyreoidisme.

T4

I medicinanamnesen vægtes særligt aktuel behandling med diuretika, aktuel eller tidligere behandling med lithium samt brug af tilskud med kalcium og/eller D-vitamin (inkl. præparatnavn og dosis).

Der udføres fuld objektiv undersøgelse idet forholdene på halsen i særdeleshed vægtes, herunder om patienten har struma, forstørrede lymfeknuder, tumorer, tegn på tidligere halsoperation eller nedsat mobilitet i columna cervicalis. Forandringer i ryggen som kan være forenelige med osteoporotiske kompressionsfrakturer samt aktuel vs. tidligere højde beskrives.

6.2 Biokemisk udredning

Diagnosen sikres ved, at der ved mindst 2 adskilte blodprøvetagninger konstateres hyperparathyreoid hyperkalkæmi (Faktaboks 1), idet andre årsager udelukkes (Faktaboks 5). Anbefalinger for den videre biokemiske udredning er anført i Tabel 5. Den biokemiske udredning har til hensigt at afklare evt. differentialdiagnoser samt at afdække mulig co-morbiditet, herunder sygdom som kan være forårsaget af PHPT.

Tabel 5. Biokemisk udredning af patienter med primær hyperparathyreoidisme.

T5

Henvisning til afsnit 6.5.1.1.
Henvisning til afsnit 9.2.2.

6.3 Supplerende paraklinisk udredning

Mhp. diagnostik af mulige komplikationer til PHPT anbefales et udredningsprogram som anført i Tabel 6.

6.3.1 Osteoporoseudredning

Patienterne udredes med DXA-scanning iht. anbefalingerne fra DKMS (35). Da patienter med PHPT oftest har en uforholdsmæssig lav knoglemineraltæthed (BMD) i underarmen foretages foruden scanning af columna lumbalis og hofteregionen også scanning af distale underarm.

Ved klinisk mistanke samt hos patienter ældre end 60 år anbefales udredning for spinale frakturer med røntgen af columna thoracolumbalis (36). Dette bl.a. på baggrund af at der hos danske patienter diagnosticeret med PHPT i perioden 1994-2005 (n=226) blev påvist en eller flere kompressionsfrakturer i columna hos 15% (37). Kompressionsfrakturer i columna er i mere end 50 % af tilfældene asymptomatiske og kan derfor ikke diagnosticeres anamnestisk (38). Højdereduktionen af vertebra skal være på mindst 20 % for at være diagnostisk for en kompressionsfraktur.

6.3.2 Sygdom i nyre og urinveje

PHPT en kendt risikofaktor for nyresten (39). I et nyere dansk materiale med 177 PHPT patienter undersøgt i perioden 2007-2009, der rutinemæssigt fik foretaget CT-scanning af nyrer og urinveje som led i den diagnostiske udredning, havde 25% (95% KI 19-32 %) forkalkninger i nyrer og urinveje.  Intravenøs urografi (IVU) har tidligere været anset for guldstandard ved udredning for nyrestenssygdom. Nyere prospektive undersøgelser har imidlertid vist at lavdosis CT-scanning uden brug af kontrast (tomscanning) er at foretrække (40-42). Hos patienter med akutte flankesmerter har CT-tomscanningen en diagnostisk sensitivitet på 96 % med en specificitet på 97 % og en positiv prædiktiv værdi på 99% i forhold til diagnostik foretaget ved hjælp af multiple teknikker (42). I forhold til IVU fører en CT-scanning tillige til en bedre diagnostik af uratsten og patologiske forandringer i nyrer og fraførende urinveje, herunder hydronefrose og ektasi af ureter. Ultralydsscanning anbefales ikke som standarddiagnostisk metode pga. en relativ lav sensitivitet, men kan anvendes hvis man ønsker at undgå røntgenbestråling hos f.eks. gravide.

6.3.3 Udredning for kardiovaskulær sygdom

Som standard foretages EKG optagelse. Der er særlig grund til at være opmærksom på elektrokardiografiske tegn på ventrikkelhypertrofi som forekommer med øget hyppighed hos patienter med PHPT (15). Ved mistanke om kardiel sygdom henvises til kardiologisk vurdering.

6.3.4 Supplerende udredning

Der kan være behov for supplerende organspecifik udredning ved øvre abdominal dyspepsi, symptomer på pancreatitis, demens m.v.

Tabel 6. Paraklinisk udredning af patienter med PHPT mhp. diagnostik af komplikationer og co-morbiditet samt lokalisationsdiagnostik ved indikation for operation.

T6

6.4 Lokalisationsdiagnostik (Baggrundsartikel: Ultralyd)

Anførte metoder er detaljeret i et baggrundsnotat udarbejdet i relation til denne vejledning (www.dkms.dk).

Ved indikation for PTX foretages billeddiagnostik mhp. præoperative sidelokalisation af et evt. parathyreoideaadenom (PA) (Faktaboks 4). Det anbefales at udføre både ultralydsundersøgelse af halsen og parathyreoideaskintigrafi. Skintigrafien udføres om muligt med tillæg af single photon emission computed tomography (SPECT) (43). Hvis der opnås kongruente resultater ved de 2 undersøgelser er den positive prædiktive værdi på 97 % for korrekt sidelokalisation af et PA (44). Ved overensstemmende resultater vil der oftest kunne planlægges et fokuseret operativt indgreb (afsnit 9.3).

Fejlkilder: Ingen af metoderne visualiserer normale parathyroideaglandler, ligesom hyperplastiske glandler kun identificeres i begrænset omfang. Ultralydsundersøgelsen er særdeles observatørafhængig. Billedkvaliteten er oftest sub-optimal hos patienter med kort tyk hals.

  • Falsk negative fund: Den hyppigste årsag er et lille adenom. Et negativt fund udelukker således ikke at patienten har et PA.
  • Falsk positive fund: Ved både ultralydsundersøgelse og skintigrafi kan thyroideaaedenom til tider fejltolkes som PA, hvilket særligt udgør et diagnostisk problem ved multinodøs struma (45;46). Ved skintigrafi kan der forekomme aktivitetsretnetion i såvel benigne processer (eks. reaktive lymfeknuder, sarcoidose og granulomer) som maligne tumorer og evt. lymfeknudemetastaser (43;45).

Faktaboks 4. Præoperativ lokalisation af patologiske parathyreoideaglandler

F4

6.4.1 Specialiserede undersøgelsesteknikker (Baggrundsartikel: Anatomisk billeddannelse)

Ved ønske om præcis lokalisationsdiagnostik, som det ikke har været muligt at opnå vha. ovennævnte metoder kan der evt. forsøges supplerende diagnostik med nedenstående undersøgelser. For nævnte metoder gælder det imidlertid at de skal valideres yderligere inden deres præcise indplacering i den kliniske praksis kan afgøres.

  • 11-C-Methionin PET/CT Parathyroideaskintigrafi (Baggrundsartikel: Parathyreoideaskintigrafi)
    Methionin er en essentiel aminosyre som det patologiske parathyroideavæv bruger i sin accelererede produktion af PTH. Erfaringer er endnu begrænsede, men metoden har muligvis en høj sensitivitet hos patienter hvor konventionel billeddiagnostik ikke har kunnet påvise et PA (47;48). Metoden er også anvendt ved SHPT og c. parathyroidea (49-52).
  • MR skanning af gll. parathyreoidea
    Ved MR scanning fremtræder PA som en bløddelsmasse med høj signal intensitet på T2-vægtet billeder, mens signal intensiteten er lav til moderat på T1- vægtet billeder. Ved gadolinium injektion kan signalintensitet af PA øges. Der er rapporteret sensitiviteter på 65-80 % ved detektion af PA. Fejlkilder omfatter bl.a. at lymfeknuder kan have samme signal karakteristika som PA (43).
  • 4-dimentionel CT-scanning
    Anvendes ikke som rutineundersøgelse pga. en relativ høj stråledosis og behov for brug af kontrastvæske. Der foretages billedoptagelse med få mm tynde aksiale snit i den arterielle fase efter kontrastinjektion. Herved kan hypervaskulære PA visualiseres pga. en hurtig kontrastopladning med langsom udvaskning, som gør det muligt at adskille PA fra lymfeknuder. Metodens værdi afhænger bl.a. af, om halsen kan immobiliseres, idet synke- og respirations bevægelser fører til bevægelsesartefakter. Undersøgelsen kan især overvejes til diagnostik af ektopisk lokaliserede PA i mediastinum. I en metaanalyse blev der fundet at metoden har en sensitivitet på 89% med en positiv prædiktiv værdi på 94% (53).
  • Præoperativ venekaterisation med PTH måling

Venekaterisation med blodprøvetagning fra specifikke vener i hals og mediastinum kan bidrage til den præoperative lokalisationsdiagnostik, særligt ved reoperation hvor ektopisk lokaliseret glandel mistænkes (54).

6.4.2 Udredning for tilfældig påvist mulig co-morbiditet

Ved billeddiagnostik af gll. parathyreoidea visualiseres også halsregionen og gll. thyreoidea. I en prospektiv opgørelse af patienter med PHPT blev der (tilfældigt) påvist thyreoideacancer hos 2% (55). Ved gennemgang af undersøgelsesresultater bør man derfor være opmærksom på mulige kolde adenomer i gll. thyreoidea og andre fund af mulig patologisk betydning.

6.5 Differentialdiagnostisk udredning

I differentialdiagnostisk øjemed udelukkes andre mulige forklaringer på hyperparathyreoid hyperkalkæmi som anført i Faktaboks 5.

Faktaboks 5. Differentialdiagnoser ved primær hyperparathyreoidisme

F5

6.5.1 Familiær hypokalkurisk hyperkalkæmi (FHH)

FHH nedarves auto­somal dominant (OMIM 145980) som en inaktiverende mutation i genet for den kalciumsensitive receptor (CaSR). CaSR er lokaliseret i bl.a. parathyreoideaceller og nyretubuli. I gll. parathyreoidea fører en nedsat følsomhed for plasma kalciumkoncentrationen til en ækvilibriumhyperkalkæmi, hvor plasma PTH er normalt eller forhøjet. I nyretubuli øges den tubulær reabsorption af kalcium (56). Sygdommen anses for at være asympto­matisk og kræver ikke behandling. Dog er det vigtigt at stille diagno­sen hos patienter med hyperkalkæmi for at undgå unødven­dig halseks­ploration og ekstensive diagnostiske procedurer.

  • Forekomst: Prævalensen er 2 % blandt asymptomatiske hyperkalkæmiske patienter og 10 % blandt tidligere halseksplorerede patienter, der fortsat har hyperkalkæmi.
  • Udredning: Alle patienter med mulig PHPT udredes præoperativt for FHH idet der foretages
    • Afklaring af mulig familieanamnese til hyperkalkæmi/operationer på halsen
    • Bestemmelse af kalcium­/­kreatinin-clearan­ce ratio (se nedenfor)
    • Indikation for genetisk testning er anført i Faktaboks 6 (57;58).

Der er til dato beskrevet mere end 100 inaktiverende mutationer som kan forårsage FHH (59;60). Det er dog sandsynligt, at der findes yderligere mutationer som forhåndenværende ikke kan identificeres ved genetisk testning. Hos patienter med fænotypisk FHH (kalcium­/­kreatinin-clearan­ce ratio < 0,02), hvor der ikke er påvist mutationer i CaSR-genet, anbefales screening af 1. grads familiemedlemmer med bestemmelse af plasma kalcium og kalcium­/­kreatinin-clearan­ce ratio. Hvis der hos familiemedlemmer påvises biokemiske forhold som hos indekspersonen, kan det tale for en familiær form for hyperkalkæmi. Andre arvelige former for hyperkalkæmi må da overvejes, men i de fleste tilfælde vil FHH være den mest sandsynlige årsag. I sjældne tilfælde er der påvist autoantistoffer som årsag til hypokalkurisk hyperkalkæmi (61;62).

6.5.1.1 Kalcium/kreatinin clearance ratio

Ratioen bestemmes mhp. differentialdiagnostiske afklaring i forhold til FHH. Kalcium/kreatinin clearance ratio beregnes på opsamlet døgnurin og blodprøver fra samme døgn som:

dU-kalcium (mmol) x P-kreatinin (mmol/l)
P-total-kalcium (mmol/l) x dU-kreatinin (mmol)

hvor plasma kalcium er total (evt. albuminkorrigeret) kalcium.

Medicinjustering forud for urinopsamling: Behandling med lithium og diuretika samt tilskud med kalk og D-vitamin pauseres 1 uge forud for døgnurinopsamling. Hvis dette anses for uhensigtsmæssigt kan der i stedet udføres genetisk test for inaktiverende mutationer i CaSR-genet.

Fejlkilder: Behandling med lithium og thiaziddiuretika, betydelig nyrefunktionsnedsættelse samt svær D-vitaminmangel kan føre til nedsat kalcium/kreatinin clerance ratio, mens ratio øges ved behandling med loopdiuretika. Hos nogle patienter fører behandling med thiaziddiuretika tillige til en øget plasmakoncentration af kalcium og PTH (25). Effekten af diuretikbehandling er dosisafhængig (63).

Fortolkning: Ved en ratio < 0.02 eller hvor en eller flere af ovennævnte fejlkilder kan gøre sig gældende anbefales CaSR recepter gen analyse (64).

Faktaboks 6. Indikation for genetisk testning for inaktiverende mutationer i CaSR-genet (FHH)

F6

6.5.2 Lithiumbehandling

Lithium virker calcilytisk på CaSR hvorved PTH-sekretionen stimuleres og den renale tubulære reabsorption af kalcium mindskes. Kalcium/kreatinin clearance ratio er typisk lav som ved FHH. Hos ca. 10-15 % af lithiumbehandlede patienter ses en mild hyperkalkæmi (plasma Ca2+ < 1,45 mmol/l), der svinder ved seponering. Hos enkelte persisterer den hyperparathyreoide hyperkalkæmi imidlertid efter seponering af behandlingen, hvor hyperplasi forekommer med en større hyppighed (≈30%) end det almindeligvis er tilfældet hos patienter med PHPT.

Det anbefales at evt. seponering / substitution af lithiumbehandling foretages i tæt samarbejde med den læge som forestår patientens lithiumbehandling (psykiater). Hvis det ikke er forsvarligt at seponere behandlingen, eller hvis hyperkakcæmi persistere efter ophør med lithiumbehandling må indikationen for parathyreoidectomi vurderes ud fra om det anses for sandsynligt at kliniske symptomer/manifestationer hos den konkrete patient kan tilskrives den hyperparathyreoide hyperkalkæmi (65). Procedure for præoperativ lokalisationsdiagnostik og operation er anført i afsnit 9.5.2.

6.5.3 Tertiær hyperparathyreoidisme

Diagnosen kan kun stilles ved erkendt længerevarende sekundær hyperparathyreoidisme. Patogenesen er at langvarig stimulation af alle parathyreoideakirtler fører til diffus hyperplasi med autonomi af disse og dermed hyperkalkæmi. Dette ses i praksis ved:

  • Langvarig nyreinsufficiens, evt. med dialysebehandling og nyretransplantation.
  • Hypofosfatæmisk vitamin D resistent rachitis som er behandlet med fosfattilskud, trods forebyggende behandling med 1-alphahydroxyleret D vitamin og kalcium.
  • Langvarig svær D-vitaminmangel.

6.5.4 Udredning for arvelige endokrine neoplasier.

I sjældne tilfælde kan PHPT være forårsaget af en arvelige endokrine neoplasi (afsnit 2.2). På baggrund heraf anbefales det i udvalgte tilfælde at udføre genetisk testning for mutationer i MEN-1 genet, RET proto-oncogenet og/eller CDC73 genet (66;67):

  • Hos patienter med PHPT som tillige har en hypofysetumor (prolactinom) eller en neuroendokrin tumor.
  • Hos patienter med PHPT som har fået påvist medullært thyreoideakarcinom, phæochromocytom eller som har en marfanoid phenotype.
  • Ved familiær ophobning af PHPT.
  • Ved tilstedeværelse af multiple ossificerende kæbefibromer, polycystiske nyrer og/eller renale hamartomer (hyperparathyreoidisme-jaw tumor syndromet, CDC73 genet).
  • Hos yngre patienter (<50 år), hvor der ved operation er konstateret flerglandelsygdom med hyperplasi eller flere adenomer. Mutationer i RET protoonkogenet kan dog fører til at der blot et solitært adenom.

Fortolkning: Resultaterne fra genetiske tests bør fortolkes i samarbejde med klinisk genetiker eller endokrinolog med særlig viden indenfor området (68;69). Ved positive test bør der foretages familieopsporing.

6.5.5 Cancer parathyreoidea

Karcinomdannelse i gll. parathyreoidea er en meget sjælden årsag til hyperparathyreoid hyperkalkæmi. Oftest er det ikke muligt at diagnosticere sygdommen præoperativt med mindre, der er tegn på metastasering. Ved c. parathyreoidea ses oftest med svær hyperkalkæmi og deraf følgende symptomer. Med mindre der er tegn på metastasering eller kapselgennemvækst, kan det histopatologisk være vanskeligt at adskille karcinomer fra benigne adenomer, men brug af immunohistokemiske metoder kan være til hjælp, hvor manglende farvning for parafibromin tyder på maligne forandringe (11;70). Omkring 25 % af patienterne med sporadisk c. parathyreoidea er bærere af en mutation i CDC73 genet, hvorfor genetisk testning af 1. grads slægtninge tilrådes, hvis mutationen er påvist hos indekspersonen (13).

Referencer

(11) Abdelgadir Adam M, Untch BR, Olson JA. Parathyroid Carcinoma: Current Understanding and New Insights into Gene Expression and Intraoperative Parathyroid Hormone Kinetics. Oncologist. 2010;15:61-72.

(13) Sharretts JM, Kebebew E, Simonds WF. Parathyroid Cancer. Seminars in Oncology. 2010;37:580-590.

(15) Vestergaard P, Mollerup CL, Frokjaer VG, Christiansen P, Blichert-Toft M, Mosekilde L. Cardiovascular events before and after surgery for primary hyperparathyroidism. World J Surg. 2003;27:216-22.

(25) Rejnmark L, Vestergaard P, Heickendorff L, Mosekilde L. Determinants of plasma PTH and their implication for defining a reference interval. Clin Endocrinol (Oxf). 2011;74:37-43.

(35) Rejnmark L, Abrahamsen B, Ejersted C, Hyldstrup L, Jensen JEB, Madsen OR et al. Vejledning til udredning og behandling af osteoporose. 1 ed. Dansk Knoglemedicinsk Selskab (www.dkms.dk); 2009.

(36) Vignali E, Viccica G, Diacinti D, Cetani F, Cianferotti L, Ambrogini E et al. Morphometric Vertebral Fractures in Postmenopausal Women with Primary Hyperparathyroidism. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2009;94:2306-12.

(37) Moosgaard B, Christensen SE, Vestergaard P, Heickendorff L, Christiansen P, Mosekilde L. Vitamin D metabolites and skeletal consequences in primary hyperparathyroidism. Clin Endocrinol (Oxf). 2008;68:707-15.

(38) Cummings SR, Kelsey JL, Nevitt MC, O’Dowd KJ. Epidemiology of osteoporosis and osteoporotic fractures. Epidemiol Rev. 1985;7:178-208.

(39) Rejnmark L, Vestergaard P, Mosekilde L. Nephrolithiasis and Renal Calcifications in Primary Hyperparathyroidism. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2011.

(40) Miller NL, Lingeman JE. Management of kidney stones. BMJ. 2007;334:468-72.

(41) Vieweg J, Teh C, Freed K, Leder RA, Smith RH, Nelson RH et al. Unenhanced helical computerized tomography for the evaluation of patients with acute flank pain. J Urol. 1998;160:679-84.

(42) Hamm M, Knöpfle E, Wartenberg S, Wawroschek F, Weckermann D, Harzmann R. Low Dose Unenhanced Helical Computerized Tomography For The Evaluation Of Acute Flank Pain. The Journal of Urology. 2002;167:1687-91.

(43) Hindié E, Ugur Ö, Fuster D, O’Doherty MJ, Grassetto G, Ureña P et al. 2009 EANM parathyroid guidelines. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. 2009;36:1201-16.

(44) Rasmussen K, Larsen LP, Arveschoug A, Theil NJ, Vestergaard P, Ronning H et al. Predictive value of parathyroid scintigraphy in the preoperative evaluation of patients with primary hyperparathyroidism. Scand J Surg. 2006;95:199-204.

(45) Eslamy HK, Ziessman HA. Parathyroid scintigraphy in patients with primary hyperparathyroidism: 99mTc sestamibi SPECT and SPECT/CT. Radiographics. 2008;28:1461-76.

(46) Ahuja AT, Wong KT, Ching ASC, Fung MK, Lau JYW, Yuen EHY et al. Imaging for primary hyperparathyroidism – what beginners should know. Clinical Radiology. 2004;59:967-76.

(47) Otto D, Boerner AR, Hofmann M, Brunkhorst T, Meyer GJ, Petrich T et al. Pre-operative localisation of hyperfunctional parathyroid tissue with 11C-methionine PET  . European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. 2004;31:1405-12.

(48) Tang BN-T, Moreno-Reyes R, Blocklet D, Corvilain B, Cappello M, Delpierre I et al. Accurate pre-operative localization of pathological parathyroid glands using 11C-methionine PET/CT. Contrast Media Mol Imaging. 2008;3:157-63.

(49) Rubello D, Fanti S, Nanni C, Farsad M, Castellucci P, Boschi S et al. 11C-methionine PET/CT in 99mTc-sestamibi-negative hyperparathyroidism in patients with renal failure on chronic haemodialysis. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. 2006;33:453-59.

(50) Shane E. Parathyroid Carcinoma. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2001;86:485-93.

(51) Herrmann K, Takei T, Kanegae K, Shiga T, Buck A, Altomonte J et al. Clinical Value and Limitations of [11C]-Methionine PET for Detection and Localization of Suspected Parathyroid Adenomas. Molecular Imaging and Biology. 2009;11:356-63.

(52) Weber T, Cammerer G, Schick C, Solbach C, Hillenbrand A, Barth TF et al. C-11 Methionine Positron Emission Tomography/Computed Tomography Localizes Parathyroid Adenomas in Primary Hyperparathyroidism. Horm Metab Res. 2010;42:209,214.

(53) Cheung K, Wang T, Farrokhyar F, Roman S, Sosa J. A Meta-analysis of Preoperative Localization Techniques for Patients with Primary Hyperparathyroidism. Annals of Surgical Oncology.1-7.

(54) Harrison B, Triponez F. Intraoperative adjuncts in surgery for primary hyperparathyroidism. Langenbeck’s Archives of Surgery. 2009;394:799-809.

(55) Adler JT, Chen H, Schaefer S, Sippel RS. Does Routine Use of Ultrasound Result in Additional Thyroid Procedures in Patients with Primary Hyperparathyroidism? Journal of the American College of Surgeons. 2010;211:536-39.

(56) Christensen SE, Nissen PH, Vestergaard P, Mosekilde L. Familial hypocalciuric hypercalcaemia: a review. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2011.

(57) Christensen SE, Nissen PH, Vestergaard P, Heickendorff L, Rejnmark L, Brixen K et al. Skeletal consequences of familial hypocalciuric hypercalcaemia versus primary hyperparathyroidism. Clin Endocrinol (Oxf). 2009.

(58) Christensen SE, Nissen PH, Vestergaard P, Heickendorff L, Brixen K, Mosekilde L. Discriminative power of three indices of renal calcium excretion for the distinction between familial hypocalciuric hypercalcaemia and primary hyperparathyroidism: a follow-up study on methods. Clinical Endocrinology. 2008;69:713-20.

(59) Pidasheva S, D’Souza-Li L, Canaff L, Cole DEC, Hendy GN. CASRdb: calcium-sensing receptor locus-specific database for mutations causing familial (benign) hypocalciuric hypercalcemia, neonatal severe hyperparathyroidism, and autosomal dominant hypocalcemia. Hum Mutat. 2004;24:107-11.

(60) Nissen PH, Christensen SE, Wallace A, Heickendorff L, Brixen K, Mosekilde L. Multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA) screening for exon copy number variation in the calcium sensing receptor gene: no large rearrangements identified in patients with calcium metabolic disorders. Clinical Endocrinology. 2010;72:758-62.

(61) Pallais JC, Kifor O, Chen YB, Slovik D, Brown EM. Acquired Hypocalciuric Hypercalcemia Due to Autoantibodies against the Calcium-Sensing Receptor. New England Journal of Medicine. 2004;351:362-69.

(62) Pallais JC, Kemp EH, Bergwitz C, Kantham L, Slovik DM, Weetman AP et al. Autoimmune Hypocalciuric Hypercalcemia Unresponsive to Glucocorticoid Therapy in a Patient with Blocking Autoantibodies against the Calcium-Sensing Receptor. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2011;96:672-80.

(63) Rejnmark L, Vestergaard P, Pedersen AR, Heickendorff L, Andreasen F, Mosekilde L. Dose-effect relations of loop- and thiazide-diuretics on calcium homeostasis: a randomized, double-blinded Latin-square multiple cross-over study in postmenopausal osteopenic women. Eur J Clin Invest. 2003;33:41-50.

(64) Christensen SE, Nissen PH, Vestergaard P, Heickendorff L, Brixen K, Mosekilde L. Discriminative power of three indices of renal calcium excretion for the distinction between familial hypocalciuric hypercalcaemia and primary hyperparathyroidism: a follow-up study on methods. Clinical Endocrinology. 2008;69:713-20.

(65) Broome J, Solorzano C. Lithium Use and Primary Hyperparathyroidism. Endocrine Practice. 2011;17:31-35.

(66) Skandarajah A, Barlier A, Morlet-Barlat N, Sebag F, Enjalbert A, Conte-Devolx B et al. Should Routine Analysis of the MEN1 Gene be Performed in all Patients with Primary Hyperparathyroidism Under 40 Years of Age? World Journal of Surgery. 2010;34:1294-98.

(67) Marsh DJ, Gimm O. Multiple endocrine neoplasia: types 1 and 2. Adv Otorhinolaryngol. 2011;70:84-90.

(68) Åkerstrøm G, Stålberg P. Surgical Management of MEN-1 and -2: State of the Art. Surg Clin North Am. 2009;89:1047-68.

(69) Chanson P, Cadiot G, Murat A. Management of patients and subjects at risk for multiple endocrine neoplasia type 1: MEN 1. GENEM 1. Groupe d’Etude des Neoplasies Endocriniennes Multiples de type 1. Horm Res. 1997;47:211-20.

(70) Lim S, Elston MS, Gill AJ, Marsh DJ, Conaglen JV. Metastatic parathyroid carcinoma initially misdiagnosed as parathyroid adenoma: the role of parafibromin in increasing diagnostic accuracy. Internal Medicine Journal. 2011;41:695-99.