2. Ætiologi

Tabel 1. Forhold associeret med øget risiko for udvikling af primær hyperparathyreoidisme

Baggrundsartikel: Ætiologi

Afhængigt af henvisningsmønstret er mere end 95 % af tilfældene af PHPT typisk sporadisk, mens 1-5 % skyldes familiære former. PHPT pga. karcinomdannelse er meget sjældent (<1 %).

2.1 Sporadisk primær hyperparathyreoidisme

I de fleste tilfælde er ætiologien ukendt. En række forhold er associeret med en øget risiko for at udvikle PHPT (Tabel 1), men hos den enkelte patient er den konkrete betydning af sådan risikofaktorer uvist. Ved sporadisk PHPT kan somatiske mutationer i gener af betydning for cellecyklus oftest påvises i adenomvævet, mens der ikke er rapporteret mutationer i selve genet for calcium sensing receptoren (CaSR) (3). Ekspressionen af CaSR er dog typisk nedsat ved PHPT, hvorved set-point øges (4;5). En sjælden årsag til sporadisk PHPT er McCune-Albrights syndrom, hvor patienterne har en postzygotisk aktiverende mutation i GNAS1 genet (6).

Tabel 1. Forhold associeret med øget risiko for udvikling af primær hyperparathyreoidisme.

T1

Baggrundsartkel mangles grundet rettelser og copy-right

2.2 Familiære former for primær hyperparathyreoidisme

Kendte familiære former nedarves autosomal dominant og er forårsaget af mutationerne i gener af betydning for celledelingen, hvor mutationen kan virke enten aktiverende eller inaktiverende på gentranskriptionen.

Den hyppigste mutation er en tabsmutation lokaliseret til MEN-1 genet (kromosom 11) med defekt transkription af tumor-supressor proteinet MENIN. Dette fører til en mindsket hæmning af hovedcellernes proliferation, hvorved der opstår hyperplasi. Mutationer i MEN-1 genet er blevet associeret med familiær isoleret hyperparathyreoidisme (FIHP), men fører som oftest til multipel endokrin neoplasi type 1 (MEN1), hvor der tillige med PHPT også forekommer andre endokrine hyperfungerende tumorer (7). PHPT er dog den hyppigst manifestation ved MEN1, som forekommer hos mere end 80 % af de afficerede individer.

Ved aktiverende mutationer i RET proto-oncogenet, forekommer der ligeledes hyperfungerende endokrine tumorer (MEN type 2a), men det er kun en mindre andel af patienterne som udvikler PHPT. I modsætning til de fleste andre hereditære former for PHPT, kan solitære adenomer være årsag til PHPT ved MEN2a (8).

Mutationer i CDC73 (HRPT2) genet er associeret med såvel familiær isoleret hyperparathyreoidisme som hyperparathyreoidisme-jaw tumor syndromet (HPT-JT), hvor der tillige med PHPT forekommer multiple ossificerende kæbefibromer og evt. polycystiske nyrer og renale hamartomer (9;10). I modsætning til andre hereditære former for PHPT er mutationer i HRPT2 genet associeret med øget risiko for parathyreoideacancer som forekommer hos omkring 15 % at patienterne (11-13).

2.3 Cancer parathyreoidea

Karcinomdannelse i gll. parathyreoidea er en meget sjældent årsag til hyperparathyreoid hyperkalkæmi. Omkring 25 % af patienterne er bærere af en inaktiverende mutation i CDC73 genet, som forårsager manglende transkription af tumor-supressor proteinet parafibromin (13). Endvidere er bestråling mod halsen og længerevarende SHPT blevet associeret med en øget risiko for udvikling af c. parathyreoidea (11). Se endvidere afsnit 6.5.5.

Referencer

(3) Carlson D. Parathyroid Pathology: Hyperparathyroidism and Parathyroid Tumors. Archives of Pathology & Laboratory Medicine. 2010;134:1639-44.

(4) Gogusev J, Duchambon P, Hory B, Giovannini M, Goureau Y, Sarfati E et al. Depressed expression of calcium receptor in parathyroid gland tissue of patients with hyperparathyroidism. Kidney Int. 1997;51:328-36.

(5) Farnebo F, Höög A, Sandelin K, Larsson C, Farnebo LO. Decreased expression of calcium-sensing receptor messenger ribonucleic acids in parathyroid adenomas. Surgery. 1998;124:1094-99.

(6) Diaz A, Danon M, Crawford J. McCune-Albright syndrome and disorders due to activating mutations of GNAS1. J Pediatr Endocrinol Metab. 2007;20:853-80.

(7) Kassem M, Kruse TA, Wong FK, Larsson C, Teh BT. Familial isolated hyperparathyroidism as a variant of multiple endocrine neoplasia type 1 in a large Danish pedigree. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:165-67.

(8) Vestergaard P. [Multiple endocrine neoplasia type 2a and 2b]. Ugeskr Laeger. 1996;158:590-593.

(9) Iacobone M, Barzon L, Porzionato A, Masi G, Macchi V, Marino F et al. Parafibromin expression, single-gland involvement, and limited parathyroidectomy in familial isolated hyperparathyroidism. Surgery. 2007;142:984-91.

(10) Newey PJ, Bowl MR, Cranston T, Thakker RV. Cell division cycle protein 73 homolog (CDC73) mutations in the hyperparathyroidism-jaw tumor syndrome (HPT-JT) and parathyroid tumors. Hum Mutat. 2010;31:295-307.

(11) Abdelgadir Adam M, Untch BR, Olson JA. Parathyroid Carcinoma: Current Understanding and New Insights into Gene Expression and Intraoperative Parathyroid Hormone Kinetics. Oncologist. 2010;15:61-72.

(12) Masi G, Barzon L, Iacobone M, Viel G, Porzionato A, Macchi V et al. Clinical, genetic, and histopathologic investigation of CDC73-related familial hyperparathyroidism. Endocrine-Related Cancer. 2008;15:1115-26.

(13) Sharretts JM, Kebebew E, Simonds WF. Parathyroid Cancer. Seminars in Oncology. 2010;37:580-590.